Докато усвоява мачовските изкуства на стрелбата с пушка и хвърлянето на нож, вътрешният смут на Бъроуз започва да кристализира по страниците на личните му дневници, когато в него се поражда романтично увлечение по съученик. Макар да прави всичко възможно да запази това в тайна, не успява да прикрие интереса си пред любопитните си съученици, чиито подигравки и инсинуации скоро стават непосилни за търпението му.

Неговата първа творба като романист е „И хипопотамите се свариха в своите резервоари“, върху която работи съвместно със своя приятел Джак Керуак, докато двамата живеят заедно с Алън Гинсбърг. Завършвайки през 1936, той продължава да се радва на финансовата подкрепа на винаги разбиращите го родители. Те решават да му отпуснат издръжка в размер на двеста долара месечно за следващите 25 години, което му позволява да не работи, за да се издържа.

По-късно, при написването на първия си публикуван роман, "Junkie", той ще признае, че ако не е била хероиновата му зависимост, той не би имал никакви финансови притеснения до края на живота си. Поради липсата на изгледи за скорошно кариерно развитие Лора и Мортимър подаряват на сина си едногодишно посещение на Европа като подарък за дипломирането.

Там той от първа ръка преживява ужаса на нацисткия терор над декадентската гей сцена в Австрия, Унгария и Югославия. Решава да остане във Виена, за да следва медицина и преследва отдавнашния си интерес към психоанализата. Ала навсякъде около него се срещат хора, най-вече евреи, и в по-малка степен представители на гей обществото, които стават все по-обезпокоени от набиращата сила на Крайната десница, предчувствайки, че не бива да остават тук по-дълго от необходимото.

Сред тях е и Илзе Клапер - 35-годишна жена от еврейски произход, която се сприятелява с Бъроуз и през 1937г. се омъжва за него. Това е брак по сметка и за двете страни и цели единствено да улесни прехвърлянето на Илзе в Щатите. Въпреки опасенията на родителите, след пристигането си в Ню Йорк Клапер никога не поисква пари от семейството и двамата се развеждат през 1945, макар да остават приятели за дълги години след това.

Все още с плана за изучаване на психоанализа в ума, между 1938 и 1942 Бъроуз следва Антропология и Психология в Харвард и Колумбия, въпреки че не завършва нито един от двата курса. Новонастанил се в Ню Йорк, той започва първата си трайна връзка с мъж, Джак Андерсън, с когото имат бурна афера, завършила със самоампутирането на върха на един от пръстите на Бъроуз в пристъп на отчаяние от изневярата на Андерсън.

В началото на 1942, скоро след нападението на Пърл Харбър, Бъроуз се записва в американската армия, където е обучен за планерист, но е освободен поради психическа нестабилност само след няколко месеца. Мести се в Чикаго, където постъпва на разнообразни служби, включително и унищожител на буболечки. Скоро опознава известната Северна част на града и мързеливия й уличен живот. Тук среща и приятел от Ст. Луис, Дейвид Камерър, и младия му компаньон Лушън Кар. Камерър е обсебен от Кар макар двамата да нямат физически контакт (Кар не е хомосексуалист като Камерър). Когато двамата се местят в Ню Йорк, Бъроуз ги следва.

Като постмодернист оказва голямо влияние върху поп културата. Смятан е от мнозина за „един от най-политически язвителните, културно влиятелни и оригинални творци на ХХ век.“ Бъроуз пише 18 романа и новели, 6 сборника с разкази и 4 сборника с есета. Неговите интервюта и кореспонденция са събрани в 5 тома. Работи по различни проекти с множество изпълнители и музиканти. Появява се и във филми. Рисува абстрактни картини.

Джон Уотърс описва Бъроуз като „първия човек, станал известен с неща, които по принцип се прикриват.“ Голяма част от творбите на Уилям са частично автобиографични, главно повлияни от живота му като пристрастен към опиати - състояние, което бележи последните 50 години от неговия живот. Първият му самостоятелен роман носи името „Дрога“ (Junkie). В него често се срещат сатирични пасажи, в които е вплетен и черен хумор. В България добива популярност чрез станалата култова колекция "Америка ХХ" на издателство "Парадокс".

Бъроуз има само едно дете, което се ражда от втория му брак с Джоан Волмър от 1946 до 1951 г. Джоан умира, когато Бъроуз я застрелва в главата при опит да повтори популярната сцена с ябълката от "Вилхелм Тел" в нетрезво състояние. Писателят е бисексуален, което той ревниво пази в тайна, докато е млад, а впоследствие става открито хомосексуалист.

Бъроуз умира в дома си в Лорънс, Канзас от сърдечен удар през 1997 г.